Khi Clinton bước vào hàng ngũ 100 thượng nghị sĩ liên bang, nhiều người tin rằng bà buộc phải chấp nhận một vị trí thấp kém để học hỏi quy trình lập pháp cùng lúc với nỗ lực xây dựng các mối quan hệ với các thượng nghị sĩ từ cả hai chính đảng.[65] Trong thực tế, khi Elizabeth Dole (Cộng hoà-Bắc Carolina) gia nhập Thượng viện năm 2003 trong một tình thế tương tự, cũng phải chấp nhận cách tiếp cận giống như Clinton làm sau này, cũng giống chính trị gia hiện đang trên đà thăng tiến Barack Obama (Dân chủ- Illinois) trong năm 2005. Clinton mau chóng thiết lập mối quan hệ đồng minh với các đồng sự mộ đạo, và thường xuyên tham dự Bữa Ăn sáng Cầu nguyện tại Thượng viện.[66]

Thượng nghị sĩ Clinton có chân trong năm ủy ban của thượng viện và được phân nhiệm làm việc tại tám tiểu ban: Ủy ban Ngân sách (2001–2002),[67] Uỷ ban Quân bị (từ năm 2003),[68] với nhiệm vụ tại ba tiểu ban trực thuộc; Uỷ ban Môi trường và Công chánh (từ năm 2001),[67] cùng với ba tiểu ban trực thuộc; Uỷ ban Y tế, Giáo dục, Lao động và Hưu trí (từ năm 2001)[67] với hai tiểu ban; và Uỷ ban đặc biệt về Lão vụ.[69]

Sau Vụ Tấn công Khủng bố ngày 11 tháng 9 năm 2001, Clinton xem vấn đề an ninh nội địa là ưu tiên hàng đầu, chú trọng đặc biệt đến tiến trình gây quỹ tái thiết và cải thiện khả năng phòng thủ trong khu vực thành phố New York. Cộng tác với Thượng nghị sĩ Schumer, Clinton vận động ngân quỹ 21,4 tỉ USD nhằm hỗ trợ công tác thu dọn và tái thiết cũng như theo dõi tình trạng sức khoẻ của các nhân viên cứu hộ và người thiện nguyện đầu tiên có mặt tại khu bình địa, đồng thời xúc tiến các chương trình trợ giúp để tái phát triển.[66][70] Trong năm 2005, Clinton công bố cho các uỷ ban địa phương và những người tham gia cứu hộ hai bản nghiên cứu về các khoản tiền đã được chi trích từ quỹ an ninh nội địa.

Sử dụng vị thế của mình tại Uỷ ban Quân bị Thượng viện, Clinton bày tỏ lập trường mạnh mẽ ủng hộ việc quân đội Mỹ can thiệp vào Afghanistan - với lợi ích đi kèm là cơ hội cải thiện đời sống của phụ nữ tại xứ sở này, những người đã phải chịu đựng những bất hạnh khủng khiếp dưới quyền cai trị của Taliban[71] – và một sự ủng hộ không mạnh mẽ bằng liên quan đến hành động can thiệp của quân đội Mỹ tại Iraq.

Bà đã đến thăm binh sĩ Mỹ tham chiến tại Afghanistan và Iraq. Tháng 1 năm 2005, Clinton phát biểu rằng phần lớn tình hình tại Iraq đang tiến triển tốt, cuộc bầu cử tại đây đã thành công, và các cuộc nổi dậy sẽ tàn lụi dần.[72] Tháng 7 năm 2005, bà đồng đệ trình dự luật gia tăng lực lượng quân đội Mỹ lên đến 80 ngàn người. Đến cuối năm 2005, khi dấy lên các cuộc tranh cãi dữ dội về việc Hoa Kỳ có nên rút quân khỏi Iraq hay không, Clinton cho rằng triệt thoái lập tức sẽ là "một sai lầm lớn", sẽ biến Iraq thành một sự thất bại, nhưng cam kết của chính phủ Bush duy trì quân đội ở Iraq cũng sẽ khiến người Iraq hiểu sai tín hiệu và tiếp tục dựa dẫm vào người Mỹ. Lập trường trung dung và khá mơ hồ này gây không ít bối rối cho những người tích cực chống chiến tranh thuộc đảng Dân chủ.

Clinton là người lớn tiếng chống đối chủ trương cắt giảm thuế của chính phủ Bush.[73]

Tháng 5 năm 2005, Clinton hợp tác với đối thủ cũ của bà, Chủ tịch Hạ viện Newt Gingrich, trong dự luật chăm sóc sức khoẻ phổ quát. Tháng 6 năm 2005, bà liên minh với Thượng nghị sĩ Bill Frist đẩy mạnh việc hiện đại hoá bệnh án, cho rằng hàng ngàn cái chết do những sai lầm trong điều trị, chẳng hạn như đọc sai đơn thuốc, có thể được ngăn chặn bởi công nghiệp vi tính đáng tin cậy hơn.

Liên quan đến việc phê chuẩn ứng cử viên John Roberts vào Tối cao Pháp viện, tháng 9 năm 2005, Clinton bỏ phiếu chống,[75] "Tôi không tin là ông thẩm phán đã trình bày quan điểm của mình cách rõ ràng đủ để tôi, với lương tâm trong sáng, bỏ phiếu cho ông", nhưng bà cũng hi vọng rằng những nhận xét này là không chính xác. Việc bổ nhiệm Roberts được thông qua với đa số lớn, một nửa số thượng nghị sĩ Dân chủ bỏ phiếu thuận.

Trong trường hợp của Samuel Alito, trong tháng 1 và tháng 2 năm 2006, Clinton không tham gia với các thượng nghị sĩ Dân chủ bỏ phiếu chống, nhưng hợp tác với những thượng nghị sĩ Dân chủ khác ủng hộ việc ngăn cản bỏ phiếu, song nỗ lực này cũng thất bại và Alito được phê chuẩn vào chức vụ thẩm phán Toà án Tối cao.

Ngày 29 tháng 11 năm 2005, cùng Joe Lieberman và Evan Bayh, Clinton giới thiệu Đạo luật Bảo vệ Giải trí Gia đình nhằm bảo vệ trẻ em khỏi những nội dung không thích hợp trong các trò chơi điện tử. Các dự luật với nội dung tương tự đã được đệ trình tại một số tiểu bang như Michigan và Illinois nhưng đã bị phủ quyết vì bị cho là vi hiến.

Tháng 7 năm 2004 và tháng 6 năm 2006, Clinton bỏ phiếu chống Tu chính án Hôn nhân Liên bang, tu chính án này cấm hôn nhân đồng tính.[73][76]